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吴安心教授课题组:通过连续脱羧/开环/双环化策略构建3,4-二氢苯并[b][1,7]萘啶反应研究
发布时间:2019-07-13 点击率:

    L-Proline是一类重要的天然产物, 与一般α-氨基酸不同,其没有自由的α-氨基,是一种α-亚氨基酸。其作为重要的有机小分子催化剂及多功能的合成片段,在有机合成领域得到广泛的应用。过去的一些报道主要是通过脱羧环化或脱羧偶联构建含吡咯的杂环化合物。除此之外,通过L-Proline的扩环策略化构建含氮杂环化合物也得到了报道。但是,这些工作主要实现其N/α-C的双官能团化。然而,通过L-Proline的开环实现其三官能团化却从未报道,仍是一个具有挑战性和有意义的课题。近日,365bet官方网站吴安心教授课题组在该研究领域取得了新突破,相关研究成果发表于Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01277)。

 

   多组分双环化策略是构架稠杂环化合物的重要策略之一。尽管该方面的研究得到了一定的发展,但是大多数都是采用预制备的底物。因此,进一步发展更多的原料简单操作方便的多组分双环化的案例是紧迫的且具有重要意义。基于课题组在稠杂环合成方面的兴趣,作者报道了一例碘促进的多组分双环化构建3,4-二氢萘啶及其衍生物。该工作原料商业可得、操作方便、条件温和,首次通过L-Proline的开环实现N/α,β-C(sp3)三官能团化(图一)。

 

图一 通过L-Proline开环策略构建杂环化合物

(来源:Org. Lett.)

 

    作者首先以苯乙酮、对甲苯胺、L-Proline和碘作为原料,于DMSO中进行反应,能够以72%的收率得到目标化合物。并在此之后进行了大量的条件筛选,最终在最优条件下能够以76%的收率得到目标化合物。得到了最优的反应条件之后,作者对底物进行了大量的拓展。芳基乙酮一侧对给电子基、卤素、萘环、吸电子基、杂环取代都能以中等至优的收率得到相应的目标产物,并且产物4a得到了晶体的证实(图二)。

 

图二 底物适用范围研究

(来源:Org. Lett.)

 

    对于苯胺一侧,无论是给电子基取代的苯胺还是卤代的苯胺甚至是吸电子基取代的苯胺都具有良好的官能团兼容性。令人遗憾的是,其它的α-氨基酸并不能很好地兼容(图三)。

 

图三 底物适用范围研究

(来源:Org. Lett.)

 

    随后,作者对反应的实用性进行了研究(图四)。当把反应扩大到克级规模时也能够以中等的收率得到目标化合物,并且目标化合物4a经过DDQ的氧化就可以得到芳构化的目标产物7a。

 

图四 实用性研究

(来源:Org. Lett.)

 

    最后,为了研究该反应的机理,作者进行了大量的控制实验(图五)。首先,在标准条件下,酮醛及其水合物能够以几乎定量的收率得到。其次,将水合酮醛1ac代替苯乙酮于标准条件下进行反应能够以较高的收率得到目标产物,然而,在不加入碘的条件下无法得到目标产物。该实验说明水合酮醛1ac是可能的中间体并且碘对于目标产物的生成起到决定性的作用。接下来,将预制备的亚胺中间体与脯氨酸置于标准条件下进行反应时能够以88%的收率得到目标产物,该实验说明亚胺6a是可能的中间体。意料之中,用3a代替L-Proline置于标准条件下进行反应时无法得到目标产物。受到之前工作的启发,作者猜想L-Proline可能会经过氨基酸的代谢过程,通过连续的脱羧、氧化、水解得到链状的中间体4-氨基丁醛然后再参与双环化过程。作者用GC-MS检测到了4-氨基丁醛的生成。为了进一步证明该猜想的正确性,作者用4-氨基丁醛的替代物3b和3c替代L-Proline于标准条件下进行反应,分别以74%和79%的收率得到4a。

 

 

图五 机理研究

(来源:Org. Lett.)

 

    最后,作者基于控制实验以及之前报道的相关工作,提出了如下可能的机理(图六)。首先,苯乙酮经过碘代、Kornblum氧化生成酮醛中间体,然后与苯胺发生脱水缩合生成亚胺中间体A。与此同时,脯氨酸经过连续的脱羧、氧化、水解生成中间体D,然后与胺发生脱水缩并异构化生成中间体E。接下来,中间体E和A发生分子间的[4+2]环加成生成中间体B,随后经过氧化得到C,最后经过分子内的脱水缩合生成目标产物4a。

 

 

图六 可能的机理

(来源:Org. Lett.)

 

    总之,作者报道了一例碘促进的多组分双环化反应来构建3,4-二氢萘啶及其衍生物。该工作首次通过开环策略实现了L-Proline的N/α,β-C(sp3)三官能团化。这个工作不仅丰富了L-Proline的反应性,而且为多组分双环化的发展提供一个很好的案例。